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Como mitigar o risco de fraturas após descontinuação do tratamento com denosumab?
- Breves Questões Terapêuticas

![]() - Os efeitos do denosumab na densidade mineral óssea são rapidamente revertidos após a sua descontinuação.
- O risco de fraturas pode ser mitigado através do uso sequencial de bifosfonatos. ![]() |
O denosumab é um anticorpo monoclonal humano que tem como alvo o ligando do recetor ativador do fator nuclear kapa-B (RANKL),1-4 um fator diferenciador dos osteoclastos. A sua ação vai prevenir a ativação do recetor RANK, o que inibe a formação e função dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea.1,3,4 Os estudos realizados com o denosumab, com uma duração até 10 anos, mostraram um aumento progressivo da densidade mineral óssea e uma redução sustentada no risco de fraturas vertebrais e não vertebrais.1-4
Está indicado no tratamento da osteoporose pós-menopáusica e noutros contextos de perda de massa óssea, essencialmente em situações de falência, não adesão ou intolerância à terapêutica com bifosfonatos orais. Contudo, pode ser uma opção de primeira linha em indivíduos com risco elevado de fraturas. É administrado por injeção subcutânea a cada seis meses,1 tendo uma semivida de aproximadamente 26 dias.3,4
Ao contrário dos bifosfonatos, o denosumab não é incorporado na matriz óssea.3,4 Descontinuar, ou mesmo atrasar, a sua administração tem como consequência a reversão dos seus efeitos,1-3,5 induzindo um aumento rápido e acentuado na remodelação óssea, com um aumento dos seus marcadores2,3,5 acima dos valores pré-tratamento,2,3 num fenómeno tipo "ricochete”.3,5 Os ganhos na densidade mineral óssea são revertidos,1,2,5 com o regresso aos valores pré-tratamento um a dois anos após a sua suspensão.2,5 Durante esta fase de elevada remodelação óssea tem sido reportado um risco aumentado de fraturas, principalmente vertebrais,1-3,5 que pode ser aparente num intervalo muito curto após a administração da dose prévia,1,4 e que aumenta à medida que o atraso na administração é maior.1,2 O risco de fraturas vertebrais após descontinuação do denosumab é superior para tratamentos mais prolongados,2-4 quando exista maior taxa de perda de massa óssea e caso tenham ocorrido fraturas vertebrais prévias.2,3 É particularmente relevante o risco de fraturas vertebrais múltiplas.1-5
Opções para minimização do risco
Considerando que o tratamento com denosumab pode vir a ser continuado indefinidamente,1,2 é fundamental alertar, no início da terapêutica, para a necessidade da sua administração atempada (a cada seis meses).1
Caso tal não aconteça, ou se houver a intenção de descontinuar o tratamento com denosumab devido a efeitos adversos, ou obtenção de níveis de densidade mineral óssea tais que a sua continuação não iria proporcionar redução adicional do risco de fratura,2 a perda de massa óssea pode ser mitigada através de terapêutica de seguimento com um fármaco alternativo,2,3 tipicamente um bifosfonato.1-5
A evidência atual indica que o ácido zoledrónico intravenoso ou o alendronato oral poderão ser a primeira escolha para o tratamento sequencial após descontinuação do denosumab.1,3,4 Em ambos os casos, a administração deve ser iniciada seis meses após a última dose de denosumab.1,4 De uma forma geral, recomenda-se que o subsequente tratamento com bifosfonatos decorra durante 1-2 anos. Contudo, isto pode depender da duração do tratamento prévio com denosumab,4 pelo que algumas sociedades científicas elaboraram recomendações específicas:
- Doentes com uma duração de tratamento até 2,5 anos e em baixo risco de fratura podem ser tratados com um bifosfonato oral durante 1-2 anos. Em caso de intolerância, quando seja expectável uma adesão inadequada,5 ou em caso de resposta insuficiente2,5 pode ser adequada uma administração de ácido zoledrónico (repetida caso a reabsorção óssea continue demasiado elevada);2,4,5
- Doentes tratados por um período superior a 2,5 anos ou que apresentam um risco persistentemente elevado de fraturas deveriam receber ácido zoledrónico seis meses após a última administração de denosumab, que pode ser repetido seis meses depois se necessário, ou caso não seja possível determinar marcadores de reabsorção óssea.2,5 Caso o ácido zoledrónico não seja uma opção, devem ser administrados bifosfonatos orais durante 1-2 anos.5
Monitorização
Uma vez que a maior parte da massa óssea é perdida nos primeiros 12 meses após a descontinuação do denosumab, recomenda-se uma monitorização intensa durante esse primeiro ano.2 A densidade mineral óssea deve ser avaliada aquando da descontinuação do denosumab, bem como 12 meses após a terapêutica subsequente com bifosfonatos, como forma de aferir a necessidade de continuar o tratamento.4,5
A determinação de marcadores de remodelação óssea vai permitir avaliar a eficácia do tratamento sequencial com bifosfonatos e orientar a sua escolha. Especificamente, no caso do ácido zoledrónico, informa acerca da eventual necessidade de repetir a administração e, no caso do alendronato, permite avaliar a adesão ao tratamento.4,5 Recomenda-se a sua determinação três meses após o início do bifosfonato oral ou administração de ácido zoledrónico e posteriormente a cada seis meses.5
Referências bibliográficas:
- Rosen HN. Denosumab for osteoporosis. UpToDate®, topic last updated: Nov 25, 2024.
- Sølling AS, Tsourdi E, Harsløf T, Langdahl BL. Denosumab Discontinuation. Curr Osteoporos Rep. 2023 Feb;21(1):95-103. doi: 10.1007/s11914-022-00771-6.
- Tay WL, Tay D. Discontinuing Denosumab: Can It Be Done Safely? A Review of the Literature. Endocrinol Metab (Seoul). 2022 Apr;37(2):183-194. doi: 10.3803/EnM.2021.1369.
- Anastasilakis AD, Makras P, Yavropoulou MP, Tabacco G, Naciu AM, Palermo A. Denosumab Discontinuation and the Rebound Phenomenon: A Narrative Review. J Clin Med. 2021 Jan 4;10(1):152. doi: 10.3390/jcm10010152.
- Tsourdi E, Zillikens MC, Meier C, Body JJ, Gonzalez Rodriguez E, Anastasilakis AD, et al. Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Oct 26:dgaa756. doi: 10.1210/clinem/dgaa756.