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Os diuréticos tiazídicos aumentam o risco de cancro cutâneo?

  • Breves Questões Terapêuticas
25 Janeiro 2024
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Os diuréticos tiazídicos aumentam o risco de cancro cutâneo?
 

- Estudos observacionais encontraram um aumento do risco de cancro cutâneo não melanoma associado ao uso de doses cumulativas elevadas de hidroclorotiazida.

    -  O aumento do risco não foi evidenciado para outros fármacos do grupo.

    - A relação benefício-risco para o uso de hidroclorotiazida é favorável na grande maioria dos utentes.


      Os cancros cutâneos não melanoma (CCNM) são a neoplasia mais prevalente na população caucasiana,1 apresentando uma incidência crescente.1,2 Incluem o carcinoma basocelular (CBC) e o carcinoma espinocelular (CEC). Entre os seus fatores de risco inclui-se a exposição a radiação ultravioleta (UV) solar ou de fontes artificiais, possuir pele clara e a terapêutica com fármacos imunossupressores.1 A identificação e evicção dos fatores de risco modificáveis pode ajudar a contrariar esta tendência.2 O uso de fármacos associados a reações de fotossensibilidade pode, potencialmente, aumentar o risco de cancro cutâneo. Os diuréticos tiazídicos têm propriedades fotossensibilizantes,2,3 nomeadamente a hidroclorotiazida (HCTZ).1,4

      Estudos observacionais realizados na Dinamarca sugeriram a existência de um risco aumentado de CCNM associado à terapêutica com HCTZ,1,2,4-6 nomeadamente de CEC,1,4-7 CEC do lábio1,4,6,7 e CBC.1,4,5,7 Em 2018, com base nestes estudos epidemiológicos, o Comité para a Avaliação do Risco em Farmacovigilância (PRAC) da Agência Europeia do Medicamento (EMA) considerou existir um risco aumentado de CCNM associado à toma de doses cumulativas elevadas de HCTZ, suportado por um modelo biológico mecanístico plausível.  Em consequência, foi determinada a inclusão dessa informação no resumo das caraterísticas do medicamento e no folheto informativo dos medicamentos contendo HCTZ.7

      Em 2019, as agências reguladoras do Canadá8 e da Nova Zelândia4 adotaram medidas semelhantes e, em 2020, a agência do medicamento dos EUA (FDA), requereu também a inclusão deste risco na informação dos medicamentos contendo HCTZ.5

      Qual é a evidência atual?

      Revisões sistemáticas e meta-análises recentemente publicadas têm obtido resultados heterogéneos. Uma, publicada em 2022, mostrou um risco aumentado de CCNM associado ao uso de HCTZ, mas não ao uso de outros diuréticos tiazídicos, com maior risco de CEC do que de CCB.2 Uma outra, publicada no mesmo ano, investigou a associação entre o uso de diuréticos tiazídicos e o risco global de cancros cutâneos. Concluiu que existe evidência, com baixo grau de certeza (efeito muito pequeno a pequeno), de que os utilizadores de tiazidas apresentam um maior risco de desenvolver cancros cutâneos.3
      Em 2023 foi publicado um outro trabalho que não confirma este risco pois, apesar de ter identificado uma associação entre a toma de diuréticos e um aumento do risco de CCNM, esta apenas foi significativa em estudos caso-controlo e em estudos que não ajustaram os resultados a covariáveis como a exposição solar, o fototipo cutâneo e o tabagismo.9

      Que aconselhamento prestar aos utentes sob tratamento com diuréticos tiazídicos?

          • Atualmente não existe evidência de o risco de CCNM seja comum a outros diuréticos, parecendo restringir-se à HCTZ.2,4,6
          • O risco de CCNM associado à HCTZ é pequeno, em termos absolutos.5,6 Aumenta em função da dose cumulativa,1,4,6,7 relacionada com a duração do tratamento.6
          • Os estudos epidemiológicos encontraram aumento do risco para doses cumulativas de cerca de 25 000 mg (equivalente à toma diária de 12,5 mg de HCTZ durante cerca de 5,5 ou mais anos) e iguais ou superiores a 50 000 mg (equivalente à toma diária de 12,5 mg de HCTZ durante cerca de 11 ou mais anos).4,7
          • Este risco parece ocorrer essencialmente em populações caucasianas2,3 e ser superior para o desenvolvimento de CEC.1,2,6

      Assim sendo, considerando os riscos significativos da pressão arterial não controlada e o pequeno risco absoluto de CCNM associado ao uso de HCTZ, a terapêutica deve ser continuada na vasta maioria dos utentes.1,4,5 Não obstante, os utentes tratados com HCTZ ou outros diuréticos tiazídicos devem ser aconselhados a vigiar o aparecimento de novos sinais cutâneos1,4-7 ou a alteração de sinais já existentes1,4-6 e a adotar comportamentos que promovam uma maior fotoproteção.1,2,4-7 Estes incluem limitar a exposição solar, usar vestuário adequado, chapéu e óculos de sol,1,4 e aplicar protetor solar1-4 com um fator de proteção ≥ 30 em quantidades adequadas.2,4
      É necessária uma monitorização dos utentes e a identificação dos que poderão estar em risco de desenvolver cancro cutâneo, tais como os que têm uma exposição muito elevada à radiação UV, solar ou de outras fontes, indivíduos com pele clara e idade mais avançada, história de cancro cutâneo ou lesões cutâneas pré-malignas, e condições clínicas ou uso de fármacos que condicionem imunossupressão.3 Em utentes com risco aumentado de CCNM pode ser adequado evitar a HCTZ,1,2,4,6,7 como é o caso dos que tenham historial prévio de neoplasia cutânea.1,4,7

      Referências bibliográficas

      1. Garrido PM, Borges-Costa J. Terapêutica com hidroclorotiazida e risco de cancro cutâneo não melanoma: revisão da literatura. Rev Port Cardiol. 2020 Mar; 39(3): 163-170. doi: 10.1016/j.repc.2019.07.008.
      2. Shao SC, Lai CC, Chen YH, Lai EC, Hung MJ, Chi CC. Associations of thiazide use with skin cancers: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2022 Jul 7; 20(1): 228. doi: 10.1186/s12916-022-02419-9.
      3. Nochaiwong S, Chuamanochan M, Ruengorn C, Noppakun K, Awiphan R, Phosuya C, et al. Use of Thiazide Diuretics and Risk of All Types of Skin Cancers: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2022 May 23; 14(10): 2566. doi: 10.3390/cancers14102566.
      4. Medsafe. Hydrochlorothiazide: risk of non-melanoma skin cancer. [acedido a 02-11-2023] 15 April 2019. Disponível em: https://www.medsafe.govt.nz/safety/Alerts/Hydrochlorothiazide.asp
      5. In Brief: Hydrochlorothiazide and Skin Cancer. Med Lett Drugs Ther. 2020 Nov 16 [acedido a 02-11-2023]; 62(1611):177. Disponível em: https://secure.medicalletter.org/TML-article-1611a
      6. O’Neill B, Moe S, Korownyk C. Hydrochlorothiazide and squamous cell carcinoma. Can Fam Physician. Feb 2020 [acedido a 02-11-2023]; 66(2): 116. Disponível em: https://www.cfp.ca/content/cfp/66/2/116.full.pdf
      7. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC). PRAC recommendations on signals. Adopted at the 3-6 September 2018 PRAC meeting. [acedido a 02-11-2023] 1 October 2018. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-3-6-september-2018-prac-meeting_.pdf
      8. Health Canada. Important new safety information regarding the use of hydrochlorothiazide and the risk of non-melanoma skin cancer. [acedido a 02-11-2023] January 31, 2019. Disponível em: https://recalls-rappels.canada.ca/en/alert-recall/important-new-safety-information-regarding-use-hydrochlorothiazide-and-risk-non
      9. Heisel AGU, Vuurboom MD, Daams JG, de Rie MA, Vogt L, van den Born BH, Olde Engberink RHG. The use of specific antihypertensive medication and skin cancer risk: A systematic review of the literature and meta-analysis. Vascul Pharmacol. 2023 Jun; 150: 107173. doi: 10.1016/j.vph.2023.107173.